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    公开号:WO1987001936A1
    申请号:PCT/EP1986/000551
    申请日:1986-09-20
    公开日:1987-04-09
    发明作者:Gerhard Gergely；Thomas Gergely；Irmgard Gergely
    申请人:Gerhard Gergely；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] Zerfallstablette und Verfahren zu ihrer Herstellung
    [0002] Die Erfindung betrifft eine wenigstens je einen langsam, bzw. schwer löslichen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Sprengmittel enthaltende Tablette, sowie eine besondere Form der Tablette, und schliesslich ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Eine solche Tablette ist z.B. aus der EP-A-52,076 oder der GB-C-825,892 bekanntgeworden.
    [0003] Zu festen Körpern komprimierte Presslinge, wie sie in der Pulvertechnologie üblich sind, sollen nämlich in vielen Fällen zwar hart und mechanisch stabil sein, trotzdem aber in Wasser innerhalb kurzer Zeit in die Tabletten-Komponen¬ ten zerfallen, um die Wirkstoffe freizugeben und deren Kontakt mit Wasser oder mit Körperflüssigkeit zu ermöglichen.
    [0004] Zu diesem Zweck werden, seitdem es Ko primate gibt, die verschiedensten Stoffe eingebaut, um den Zerfall solcher Stoffe herbeizuführen. Der erste und klassisch verwendete Stoff war Stärke. Heute gibt es eine Unzahl von Stoffen, die für den Zerfall von Tabletten verwendet werden, wie z.B. fein disperse Kieselsäure, Mikrozellulose, oder ins¬ besondere Polyvinylpyrrolidon, das unzweifelhaft die beste Zerfallswirkung zeigt. Die mechanische Wirksamkeit all dieser Sprengmittel ist jedoch stark abhängig von der Was¬ serlöslichkeit der Ko primat-Inhaltsstoffe. Paradoxerweise wird die Auswahl eines geeigneten Sprengmittels schwieri¬ ger und der Zerfall solcher Komprimate langsamer und unzu¬ verlässiger, je grösser die -Wasserlöslichkeit der Inhalts¬ oder Begleitstoffe ist. Dies ist möglicherweise dadurch bedingt, dass die an der Komprimatoberflache entstehende, konzentrierte und daher oft hochviskose (z.B. Zuckerl) Lösung solcher Stoffe die Kapillaren des Sprengmittels unmittelbar verschliesst und verstopft.
    [0005] ERSA7ZBLÄT Man führte zwar früher die Wirkungsweise solcher Spreng¬ mittel auf ihre Quellwirkung zurück; heute ist man aller¬ dings eher der Meinung, dass es an den Sprengmittelteilen angreifende kapillaraktive Kräfte sind, die an gewissen Stellen der Tablette die Bindungskräf e herabsetzen und den Zerfall herbeiführen. Wahrscheinlich wird aber trotz¬ dem zusätzlich zur kapillaraktiven Wirkung eine Volums¬ vermehrung zum Zerfall der Tablette notwendig sein, sodass es sich um das Zusammenwirken mehrerer Faktoren handelt. Nun wird aber die Kapillaraktivität, die kaum messbar ist, durch sehr viele Einflüsse bei der Herstellung von Präpa¬ raten oder beim Pressen -der Tabletten negativ beeinflusst. Vor allem sind es höhere Pressdrücke, Granulierungshilfs- mittel etc., die die Kapillaren verschliessen und dadurch die Sprengwirkung herabsetzen.
    [0006] Durch diese und andere Umstände war es bisher kaum möglich, Tabletten, die grössere Mengen wasserlöslicher Kohlehydrate enthalten, zum raschen Zerfall zu bringen. Andererseits besteht aber in der modernen pharmazeutischen Technologie der Wunsch nach solchen Tabletten, die sowohl oral angenehm eingenommen werden können, als auch in Was¬ ser rasch zerfallen, wobei ihre Bestandteile sich entweder auflösen oder zumindest dispergiert bleiben und ein Ge¬ tränk ergeben. Diesen Wunsch konnten aber die Tabletten nach den beiden eingangs erwähnten Schriften vom Stande der Technik nicht entsprechen. Es war nämlich bisher kaum möglich, ein Zwischenglied zwischen der normalen Tablette oder Kapsel, die entweder geschluckt wird oder in Wasser lediglich zerfällt, und einer sich auflösenden, ein wohl¬ schmeckendes Getränk ergebenden Brausetablette als Dar- reichungsform zu finden. Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine neue Tablette zu schaffen, die sowohl als solche eingenommen, gekaut oder gelutscht werden kann, als auch in Wasser innerhalb von 30 bis 60 Sekunden zer¬ fällt und eine wohlschmeckende Suspension oder Lösung er- gibt. Weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Tablette frei von Glucose oder Saccharose zu machen und gegebenen¬ falls auf die Verwendung von brausenden Zusätzen verzich¬ ten zu können.
    [0007] Man teilt in der Regel alle Stoffe in leicht- oder schwer¬ lösliche ein, was sprachlich deshalb nicht exakt ist, weil man eigentlich "viel" und "wenig" lösliche damit meint. Es macht nämlich einen grossen Unterschied aus, ob ein Stoff, von dem verhältnismässig viel in z.B. einem Liter Wasser gelöst werden kann, sich in diesem Wasser schnell ("leicht") oder langsam ("schwer") löst. Diesen Unter¬ schied, dem bisher offensichtlich zu wenig Bedeutung bei¬ gemessen wurde, nutzt die Erfindung aus.
    [0008] Dabei ist aber sogar noch eine weitere Stufe zu beachten: Gewöhnliche Saccharosekörner werden z.B. an der Oberfläche schnell angelöst, wobei sich eine konzentrierte Zucker¬ lösung ergibt, die das weitere Auflösen der Körner nur mehr langsam zulässt, wenn sie nicht z.B. durch Umrühren verteilt wird. Hat man hingegen einen Stoff wie z.B. ge¬ schmolzenes Mannitol (siehe unten), der an der Oberfläche nur langsamer aufgelöst wird, entsteht keine so kon¬ zentrierte Lösung; die gelösten Moleküle können rascher wegdiffundieren und das "Durchlösen" des Kornes ist dann unter Umständen rascher als beim Rohrzucker.
    [0009] Ueberlegt man sich nämlich den Vorgang des Tablettenzer- falls genauer, dann spielt offensichtlich der Zeitablauf der Vorgänge eine grosse Rolle. Gleichgültig, ob es sich nun um eine Quellwirkung oder um eine kapillaraktive Wir¬ kung handelt, muss sicherlich zuerst der Zerfalls-Hilfs- stoff benetzt und vom Wasser durchdrungen werden, bevor die Begleitstoffe in Lösung zu gehen beginnen. Würden näm¬ lich die Begleitstoffe schneller oder zumindest zugleich und im selben Ausmass in Lösung gehen, dann wird die Vo- lumsverminderung, die durch das Auflösen der Begleitstoffe eintritt, den Zerfall der Tablette verhindern, bzw. die Wirksamkeit der Sprengmittel herabsetzen. Dazu kommt noch, dass wasserlösliche Stoffe beim Lösungsvorgang eher Binde¬ mitteleigenschaften zeigen und auch bei kapillaraktiven Stoffen, wie erwähnt, den Zerfall behindern.
    [0010] Es war daher bisher nur sehr schwer möglich, z.B. Kohlehy¬ drate, in rasch zerfallende Tablettenformen eizubringen, da dort* das Auflösen der leicht wasserlöslichen Kohlehydrate fast alle Sprengmittel an ihrer Wirksamkeit hindert. Eine solche Tablette wird nun aber durch die Massnahmen des Kennzeichens des Anspruchs 1 geschaffen.
    [0011] Es kann sich bei den Füllstoffkörnern um besonders grobe Kristalle (z.B. 0,2 bis 0, 6 mm Korngrösse) oder um andere Kristallmodifikationen handeln, die langsamer in Lösung gehen, als feine Kristalle, bzw. als das üblicherweise vorliegende Pulver. Es ist auch möglich, die Körner leichtlöslicher Stoffe - z.B. mit Hilfe an sich bekannter Vakuumtechnologie - mit einem hauchdünnen Ueberzug eines pharmazeutisch unbedenklichen, langsam löslichen Mate¬ rials, z.B. mit einem Kolloid oder Pseudokolloid oder der¬ gleichen zu beschichten. Wesentlich ist immer, dass das Wasser zuerst an die in der gepressten Tablettenmischung vorhandenen Sprengmittelteilchen gelangt und diese zur Quellung und damit zum Sprengen der Tablette bringt, bevor die gegebenenfalls schnell löslichen Wir.k- oder Füllstoffe von dem Wasser gelöst werden; die dann an den Kornoberflä¬ chen entstehende hochkonzentrierte Lösung könnte nämlich nicht mehr in die Sprengmittelkapillaren eindringen.
    [0012] Es ist aber auch Sorge dafür zu tragen, dass die gegebe- nenfalls rasch quellenden Kolloide nicht vielleicht die aus der Kornoberfläche ragenden Sprengmittelteile mit ei ner undurchdringlichen Gallerte überziehen, bevor das Sprengmittel zur Wirkung kommen konnte.
    [0013] Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemassen Tab¬ lette sind in den Ansprüchen 2 bis 9, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemassen Tablette in Anspruch 10 beschrieben.
    [0014] Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der gegenständ¬ lichen Erfindung sieht daher vor, dass der schnell lösli¬ che Füllstoff durch Aufschmelzen, Abkühlen und Mahlen langsam löslich wird. Dabei ergeben sich zwei zusätzliche Vorteile:
    [0015] - zum einen erhält die Oberfläche häufig eine unregelmäs- sige, teilamorphe oder mikrokristalline Struktur (im Ge¬ gensatz zu den glatten, harten Kristallflächen), wodurch sich die Mischungen viel besser zu Tabletten verpressen lassen, oft sogar ohne Zusatz eines Bindemittels
    [0016] ( "direct pressing material"); übliches Kristallgranulat lässt sich allein so gut wie nicht verpressen, sondern erfordert eigentlich immer ein Bindemittel. Der Binde¬ mittelzusatz aber bedeutet in der Herstellung oft einen zusätzlichen Arbeitsgang;
    [0017] - zum anderen kann das Sprengmittel gleich in die Schmelze eingetragen werden, so dass nach dem Abkühlen und Mahlen an den Kornbruchflächen freie Sprengmittelreste liegen, die ins Korninnere ragen. Die beim Tablettenpressen ge¬ bildete Kontaktfläche zwischen den einzelnen Körnern ist von den an der Oberfläche freiliegenden Sprengmittel¬ teilchen unterbrochen. Tritt nun Wasser zwischen die Körner ein, quellen die Sprengmittelteilchen sofort und vereinzeln die Körner; diese werden dadurch rascher lös¬ lich, dass die ins jeweilige Korninnere ragenden Spreng¬ mittelteilchen quellen und die Körner in kleinere Teil¬ chen zersprengen. Dabei werden gleichzeitig die Wirk- stoffe freigesetzt und gehen in Lösung oder Suspension.
    [0018] Die Körner sollen daher in der Tablette nicht zu dicht gepackt sein, damit das Wasser in die Poren zwischen die Körner eindringen kann. Insbesondere wenn es sich ohne Bindemittelzusatz um eine rein elektrisch-mechanische Bindung zwischen den Körnern handelt, ist diese leichter aufzuheben als eine Bindung aus Kolloiden.
    [0019] Ein besonders einprägsames Beispiel dafür ist Mannitol. Während sich pulverisiertes Mannitol, wie es im Handel er¬ hältlich ist, sehr leicht und schnell in Wasser löst, kann man Mannitol langsam löslich machen, indem man es auf¬ schmilzt, die Schmelze rasch abkühlen lässt und sie dann in speziellen Mühlen, z.B. zu Korngrössen zwischen 0,2 und 0,6 mm, vermahlt. Es liegt auf der Hand, dass normales Mannitol, das eine Korngrδsse in der Grössenordnung von 10 micron zeigt, schon aufgrund der grösseren Oberfläche ra¬ scher löslich sein wird als geschmolzenes Mannitol, das durch seine kompakte physikalische Struktur und die gerin¬ gere Oberfläche der geschmolzenen Teilchen zwar ebenso leicht, aber eben langsamer wasserlöslich wird.
    [0020] Wichtig ist natürlich auch, dass beim Verpressen von bindemittelfreien Körnern aus geschmolzenem Mannitol zu einer Tablette kein Magnesiumstearat als Gleitmittel zuge¬ setzt werden braucht, das die Tablette an der Oberfläche hydrophobieren und ihren Zerfall beim späteren Kontakt mit Wasser ausserordentlich verlangsamen würde.
    [0021] Es ist nun in sehr eleganter Weise möglich, die Auflö- sungsgeschwindigkeit eines derartigen Stoffes wie Mannitol noch weiter herabzusetzen, und zwar (paradoxerweise) durch Hinzufügen eines Sprengmittels. Dazu wird geschmolzenes Mannitol mit einem Zusatz von beispielsweise 10-20 % hoch¬ gereinigter Mikrozellulose versehen. Diese Mikrozellulose wird mit einem hochwirksamen Rührwerk in das geschmolzene Mannitol eingetragen, das Mannitol hernach wiederum abge¬ schreckt und vermählen. Die Mikrozellulosepartikel werden an das bzw. in das Mannitol an-(ein-)geklammert, wodurch das Mannitol in der Schmelze noch kompakter und dadurch noch langsamer löslich wird. Presst man nun solche Parti¬ kel zu einer Tablette unter möglichem Zusatz eines weite¬ ren Sprengmittels, dann wird unter Einwirkung von Wasser das an der Grenzfläche befindliche Zerfallsmittel rascher quellen als die An- oder Auflösung des durch das Schmelzen kompakter und daher ziemlich langsam löslich gewordenen Mannitols geschieht. Dadurch beginnt die Tablette sofort zu zerfallen, wobei sich die Mannitol-Partikel zunächst in Wasser verteilen und erst nachher auflösen. In eine solche Tablette können eine Vielzahl von Wirkstoffen eingearbei¬ tet werden, die sich dann ebenfalls entweder auflösen oder in Wasser suspendiert werden; man erreicht so auch bei leicht wasserlöslichen Füllstoffen Zerfallsgeschwindig¬ keiten von 30 bis 60 Sekunden, trotzdem die Presslinge auf beispielsweise 10 bis 15 kp Härte überaus hart verpresst sein können.
    [0022] Man hat zwar schon bisher Wirkstoffe schmelzversprüht (z.B. DE-A-2416 ,903) , um sie besser tablettierbar zu machen. Nach der FR-A-2383659 werden verschiedene Poly- saccharide in Mischung mit einem Sauerstoffempfindlichen Wirkstoff durch Erhitzen auf 80 Grad C komprimiert, wobei aber in Wirklichkeit die Polysaccharide nicht schmelzen; man zerkleinert dann wieder und verbessert damit die La¬ gerfähigkeit des Wirkstoffes. Man hat dabei auch verschie¬ dene Hilfsstoffe, wie z.B. Aromen, künstliche Süssstoffe, Verdickungs- oder Bindemittel, Antikleb- oder Gleitmittel, etc. zugesetzt, nicht aber l a n g s a m lösliche F ü l l s t o f f e, wie dies die erfindungsgemassen Vorteile bringt. Erfindungsgemäss hat sich allerdings gezeigt, dass bis zu maximal einem Drittel, vorzugsweise allerdings maximal 20% der Gesamtmenge der Tablette auch aus den erwähnten Hilfsstoffen bestehen kann, von denen einige verhältnismässig schnell wasserlöslich sind»
    [0023] Das neue Zerfallsprinzip hat eine wesentliche Bedeutung im Aufbau neuer Komprimat-Systeme, die eine zweifache Anwen¬ dung erlauben. Man kann nun solche Komprimate, wenn gewünscht, in einer verhältnismässig sehr geringen Menge Wasser zum Zerfall bringen, wobei sich innerhalb von 30 bis 60 Sekunden eine Suspension der Tabletteninhaltsstoffe bildet; man kann sie aber auch schlucken, kauen oder lutschen.
    [0024] Der Effekt ist auch deshalb bemerkenswert, weil eine der¬ artige Tablette im Mund ein ganz anderes Verhalten zeigt. Hier kommt es nämlich durch die geringe Feuchtigkeitsmenge des Speichels nicht zum Zerfall, sondern die Tablette benimmt sich wie eine normale Kau- oder Lutschtablette, die angenehm einzunehmen ist.
    [0025] Der Vorzug des Systems liegt darin, dass es erstens in der Anwendung und Herstellung billig ist und vor allem ge¬ schmacklich jede Variationsbreite erlaubt. Die neuerdings viel verwendeten quervernetzten Polyvinylpyrrolidone, die die Bildung ähnlicher Systeme erlauben, haben den Nachteil eines hohen Preises und eines sandigen Geschmackes, der bei der Einnahme sehr störend wirkt. Ausserdem versagen solche quervernetzte Polyvinylpyrrolidone in Anwesenheit leicht (schnell) löslicher Substanzen.
    [0026] Die Variationsbreite des soeben geschilderten Verfahrens ist enorm. Viele Kohlehydrate (wie übrigens auch sehr viele Wirkstoffe) lassen sich ohne Zersetzung aufschmelzen und dabei mit Sprengmitteln versetzen. Man lässt die Schmelze dann erstarren und mahlt auf die gewünschte, für die Verpressung zu den betreffenden Tabletten optimale Korngrδsse. Im allgemeinen genügen wenige Vorversuche, um für ein gewünschtes System ein passendes Modell zu finden.
    [0027] Es liegt auf der Hand,, dass vermittels dieses Systems eine grosse Reihe von Zerfallstabletten aufgebaut werden kann, weil nahezu sämtliche Sprengmittel, die bisher zum Zerfall von Tabletten verwendet werden, im Falle ihrer Temperatur- verträglichkeit in die Schmelze von Kohlehydraten eingear¬ beitet werden können. Ausserdem sind solche Systeme rela¬ tiv unempfindlich im Auflöseverhalten gegen Süss- und Aro¬ mastoffe und können daher zur Herstellung wohlschmeckender Produkte dienen.
    [0028] Hervorzuheben ist noch, dass solche Systeme aufgrund der geringeren Oberfläche und der höheren Kompaktheit (Dich¬ tigkeit) der Schmelzgranulate wesentlich weniger feuchtig¬ keitsempfindlich sind als normale Zerfallstabletten. Der Grund liegt natürlich darin, dass auch normale Luftfeuch¬ tigkeit auf die geringere Oberfläche der Schmelzkomprimate weniger einwirken kann als auf komprimierte Teilchen kleinerer Korngrösse.
    [0029] Die erfindungsgemassen Füllstoffe mit Sprengmittel können in ganz zweckmässiger Weise auch für die Herstellung der nicht brausenden Schicht von Mehrschicht-Brausetabletten Verwendung finden. In der modernen Heilkunde ist man näm¬ lich in zunehmendem Masse bestrebt, pharmazeutische Wirk¬ stoffe in Brausetabletten unterzubringen, weil die orale Einnahme von Tabletten, insbesondere wenn es sich um hohe Dosen handelt, bei vielen Patienten auf Schwierigkeiten stösst, während Brauselimonaden gern getrunken werden; weiters kann auf diese Weise die an sich erwünschte zusätzliche Einnahme einer ausreichenden Menge Wassers sichergestellt werden. Nun hat es sich leider gezeigt, dass verschiedene Wirk- stoffe nebeneinander und/oder in Brausemischungen gar nicht oder nur beschränkt stabil sind. Man hat daher auch schon vorgeschlagen, eine Mehrschichttablette vorzusehen, bei der die Brausemischung und/oder ein Wirkstoff in ei¬ ner, der oder die anderen Wirkstoff(e). in einer anderen Schicht angeordnet sind. Diese Lösung scheidet aber in vielen Fällen aus, weil die in der anderen Schicht ange¬ ordneten Wirkstoffe, insbesondere in der gepressten Form, nicht so schnell wasserlöslich sind, wie die Brause¬ mischung sich auflöst.
    [0030] Bildet man nun die brausemittelfreie Schicht in erfin- dungsgemässer Weise aus, dann dringt in derselben Zeit, in der die Brauseschicht sich auflöst, das Wasser durch die Dochtwirkung des Sprengmittels auch in die keine Brause¬ mischung enthaltende Tablettenschicht ein und zersprengt diese.
    [0031] Will man z.B. Acetylsalicylsäure in einer natriumarmen Brausetablette unterbringen, ist dies deswegen schwierig, weil sie unter Einwirkung des stärker alkalisch reagieren¬ den Kalziumcarbonates stärker verseift wird. Man kann da¬ her z.B. die Brausemischung in der einen Schicht, die Ace¬ tylsalicylsäure in der anderen, brausemittelfreien Schicht unterbringen, was aber nur dann sinnvoll ist, wenn diese letztere Schicht erfindungsgemäss aufgebaut ist. Ansonsten bestünde die Gefahr, dass die brausemittelfreie Schicht nicht so schnell zerfällt wie die brausemittelhältige Schicht sich auflöst und daher als Einzeltablette übrig bleibt, während sich die erste Schichte beim Brausen von dieser zweiten Schichte löst.. Dazu kommt noch, dass die Acetylsalicylsäure Kohlensäure benötigt, um sich aufzu¬ lösen, da sie von sich aus hydrophob und dadurch relativ schwer löslich ist.
    [0032] Besonders zweckmässig ist es in diesem Fall, wenn eine brausemittelfreie Schicht auf beiden Seiten von je einer eine Brausemischung enthaltenden Schicht bedeckt ist, weil dann auf jeden Fall auch auf der Unterseite der brause¬ mittelfreien Schicht Kohlensäure gebildet wird und ein zusätzlicher "Rühreffekt" für das Zerfallen und Auflösen der brausemittelfreien, sprengmittelhaltigen Mittelschicht besteht. Bei nur einseitiger Brausemittelschicht "schwimmt" diese nämlich immer auf der Oberseite und der Rühreffekt für die darunter hängende brausemittelfreie Schicht unterbleibt.
    [0033] Beispiel 1 :
    [0034] 90 Teile Mannitol werden bei 180 Grad im Oelbad geschmol¬ zen; mittels eines hochwirksamen Rührwerks werden 10 Teile Mikrozellulose in der Schmelze suspendiert. Die Schmelze wird auf gekühlte Tassen gegossen, wo sie alsbald erstarrt. Die Zerkleinerung der Masse erfolgt durch eine Messermühle. Vorzugsweise werden die Partikel zwischen 0,2 und 0,6 mm verwendet. 400 mg dieser Mannitol-Zellulose- Schmelze werden nun mit 200 mg Erythromycinsuccinat und weiteren 50 mg Mikrozellulose versetzt und ohne weiteren Bindemittelzusatz tablettiert. Die Tablette gibt mit einem Stempel von 12 mm Durchmesser eine Härte von etwa 10kg und zerfällt in Wasser innerhalb von 15-30 Sekunden. Die Zugabe von Aromastoffen und Süssstoffen verändert die Zerfallsgeschwindigkeit und die Eigenschaften der Tablette nicht.
    [0035] Beispiel 2:
    [0036] 200 mg Penicillin V werden mit 300 mg des Mannitol-Zellu- lose-Produktes aus Beispiel 1 , 50 mg Stärke und 30 mg Fumarsäure, sowie mit üblichen Aroma- und Süssstoffen verpresst. Die Härte der Tablette beträgt 10 kg, die Zer¬ fallszeit 20-30 Sekunden.
    [0037] Beispiel 3: Besonders vorteilhaft kann auch Stärke in die Mannitol- Schmelze eingebaut werden. 92^ Teile Mannitol werden bei 180 Grad geschmolzen; man bringt nun langsam 8 Teile Kar¬ toffelstärke ein und suspendiert sie durch Rühren. Hier ergibt sich der weitere Vorteil, dass das in der Stärke enthaltene Wasser verdampft, wodurch die Stärke trocknet und ausserordentlich zerfallswirksam wird. Die Masse wird wiederum gekühlt und die erstarrte Schmelze zu Partikeln zwischen 0,2 und 0,5 mm gemahlen.
    [0038] Mit. diesem System lassen sich vornehmlich hydrophobe Pro¬ dukte verarbeiten, wie beispielsweise Vitamin-E-Adsorbate. Zum Beispiel werden 400 mg 50%iges Vitamin-E-Adsorbat an Gelatine und 1000 mg des Mannitol-Stärkeproduktes mit Geschmacks- und Süssstoffen zu einer Tablette verpresst. Die Härte der Tablette beträgt 8 kg, die Zerfallszeit 20 Sekunden.
    [0039] Beispiel 4:
    [0040] 90 Teile Zitronensäure, wasserfrei, werden bei 150 Grad geschmolzen; man bringt in die Schmelze 10 Teile fein¬ disperses Siliziumoxyd ein und schreckt ab. Das erhaltene Produkt wird zu einer Korngrösse von 0,2 bis 0,5 mm vermählen.
    [0041] Aus diesem Produkt lassen sich Zerfallstabletten aufbauen, die beispielsweise aus 3 Teilen der Mannitol-Zellulose- Schmelze aus Beispiel 1 , 1 Teil der oben erwähnten Zitro¬ nensäure-Siliziumoxyd-Schmelze und 1 Teil Vitamin C, sowie zusätzlich 0,2 Teilen Microzellulose bestehen.
    [0042] Die Mischung wird zu Tabletten verpresst, die innerhalb von 30 bis 45 Sekunden in ihre Bestandteile zerfallen. Würde die leicht (schnell!) lösliche Zitronensäure in nicht-geschmolzener Form eingesetzt, dann würde der Tablettenzerfall ausserordentlich verlangsamt. Beispiel 5 :
    [0043] Auch Adipinsäure kann ähnlich wie Zitronensäure behandelt werden, wobei die Schmelze sowohl mit Zellulose als auch mit Aerosil im Verhältnis von 10 bis 20 % versetzt werden kann. Wird eine mikrozellulosehältige Schmelze mit diesen Bestandteilen abgeschreckt und zu einer Korngrösse von 0,2 bis 0,5 % vermählen, dann eignet sie sich ebenso wie Zitronensäure zum Ansäuern von leicht zerfallenden Instant- Tabletten.
    [0044] Beispiel 6:
    [0045] Auch pharmazeutische Wirkstoffe können auf ähnliche Weise behandelt werden:
    [0046] 80 Teile Cyclandelat werden auf 60 Grad erhitzt, und 20 Teile Mikrozellulose werden in die Schmelze eingetragen. Das Produkt wird auf -50 Grad abgekühlt und in gβ4ühlten Mühlen zu einer Korngrösse von etwa 0,5 mm vermählen.
    [0047] Verpresst man ein derartiges Mahlgut in Mischung mit 20 bis 30 % Stärke, dann erhält man Tabletten, die in Wasser sofort zerfallen, wobei das frei werdende Cyclandelat in feinster Form verteilt wird, weil die in den Schmelz¬ körnern vorhandene Mikrozellulose sie weiter zersprengt.
    [0048] Beispiel 7:
    [0049] 60 Teile Xylit werden bei 160 Grad mit 40 Teilen Stärke verrührt und abgeschreckt. Das erhaltene Gut wird zu Teil¬ chen von 0,2 bis 0,5 mm vermählen und ergibt mit einem weiteren Zusatz von 10 bis 20 % Stärke und üblichen Wirk-, Aroma- und/oder Süssstoffen harte Tabletten, die in einem Zeitraum von 30 - 40 Sekunden zerfallen, soferne die Wirk-, Aroma- oder Süssstoffe nicht schnell löslich sind.
    权利要求:
    Claims P A T E N T A N S P R U E C H E
    1. Wenigstens je einen langsam, bzw. schwer löslichen pharmazeutischen Wirkstoff und ein Sprengmittel ent¬ haltende Tablette, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich wenigstens einen Füllstoff in einer solchen Form und/oder Grosse vorliegen, die beim Kontakt mit Wasser von Raumtemperatur so langsam löslich ist, dass die Wasseraufnahme und Wirkung des Sprengmittels nicht beeinträchtigt wird.
    2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Füllstoffkörner von einer Schicht eines langsam löslichen Stoffes, insbesondere eines Kolloids oder Pseudokolloids überzogen sind.
    3. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Füllstoffkörner aus einer - vorzugsweise auf 0,1 bis 0,6 mm Korngrösse - zerkleinerten Schmelze be¬ stehen.
    4. Tablette nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Füllstoffkörner aus wenigstens einer der Substan¬ zen Mannitol, Sorbitol und Xylitol besteht.
    5. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die Füllstoffkörner aus wenigstens einer der Substanzen Zitronensäure und Adipinsäure besteht.
    6. Tablette nach einem der Ansprüche 1, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass das Schmelzgranulat wenigstens einen bei der Schmelztemperatur und -dauer stabilen Wirk¬ stoff enthält.
    7. Tablette nach einem der Anspruch 3 bis 6, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass das Schmelzgranulat wenigstens ein Sprengmittel enthält.
    8. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Schmelzgranulat mit wenigstens einem anderen Schmelzgranulat und/oder wenigstens einem Sprengmittel in Mischung vorliegt.
    9. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ausser dem Wirkstoff, dem Sprengmittel und dem Füllstoff höchstens ein Drittel, vorzugsweise höchstens 20% (auf Gesamtmenge bezogen) leicht löslicher Hilfsstoffe enthalten sind.
    10. Mehrschichttablette, enthaltend wenigstens eine Schicht in Form einer Tablette nach einem der voran¬ gehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens auf einer Seite von einer eine Brause¬ mischung enthaltenden Schicht abgedeckt ist.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff und/oder Füllstoff bei einer Tempe¬ ratur unterhalb seiner Zersetzungstemperatur aufge¬ schmolzen wird, dass gegebenenfalls hierauf in der Schmelze Sprengmittel und/oder andere Wirk- und/oder Füllstoffe unter Rühren verteilt bzw.. suspendiert werden, und dass die Schmelze schliesslich abgekühlt, insbesondere abgeschreckt und bei einer Temperatur unterhalb ihres Erweichungspunktes auf die gewünschte Korngrösse zerkleinert wird.
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    GB974917A|1961-10-31|1964-11-11|Warner Lambert Pharmaceutical|Preparation of a modified mannitol product|
    DE2416903A1|1974-04-06|1975-10-09|Bayer Ag|Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren|
    FR2383659A1|1977-03-16|1978-10-13|Berri Balzac|Procede de preparation de comprimes contenant des substances labiles en microdispersion|
    EP0052076A1|1980-11-12|1982-05-19|Ciba-Geigy Ag|Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge|
    FR2552308A1|1983-09-28|1985-03-29|Gergely Gerhard|Melange effervescent convenant en particulier pour des comprimes effervescents, comprimes effervescents prepares a l'aide de ce melange et procede pour sa preparation|EP0404490A1|1989-06-20|1990-12-27|American Home Products Corporation|Schnellösliche Dosierungsformen|
    WO1991007174A1|1989-11-14|1991-05-30|Gerhard Gergely|Uncoated pharmaceutical reaction tablet|
    WO1993013760A1|1992-01-13|1993-07-22|Gerhard Gergely|Pharmazeutische zubereitung in form einer brause- und/oder zerfallstablette oder eines instantgranulats, sowie verfahren zu ihrer herstellung|
    EP0759296A1|1995-08-19|1997-02-26|Grünenthal GmbH|Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz|
    EP0919227A1|1997-12-01|1999-06-02|Gerhard Dr. Gergely|Brausezubereitung enthaltend ein Pflanzenextrakt|
    EP0922450A1|1997-12-01|1999-06-16|Gerhard Dr. Gergely|Brausezubereitung enthaltend ein Pflanzenextrakt|
    WO2000057857A1|1999-03-25|2000-10-05|Yuhan Corporation|Rapidly disintegrable tablet for oral administration|
    US7118765B2|2001-12-17|2006-10-10|Spi Pharma, Inc.|Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms|
    US10702605B2|2015-08-31|2020-07-07|Spi Pharma, Inc.|Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms|US4127645A|1976-05-21|1978-11-28|Life Savers, Inc.|Effervescent tablet and method|
    GB1601833A|1978-02-06|1981-11-04|Wellcome Found|Antacid formulation|
    US4289751A|1979-06-29|1981-09-15|Merck & Co., Inc.|Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof|
    US4252794A|1979-12-20|1981-02-24|Ici Americas Inc.|Gamma-sorbitol polymorph|
    US4539198A|1983-07-07|1985-09-03|Rowell Laboratories, Inc.|Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range|
    US4678661A|1983-09-28|1987-07-07|Gerhard Gergely|Effervescent composition and method of making same|
    GB8519310D0|1985-07-31|1985-09-04|Zyma Sa|Granular active substances|
    US4687662A|1985-08-30|1987-08-18|Warner-Lambert Company|Therapeutic effervescent composition|JPS61183219A|1985-02-07|1986-08-15|Takeda Chem Ind Ltd|Production of foamable composition|
    US4975270A|1987-04-21|1990-12-04|Nabisco Brands, Inc.|Elastomer encased active ingredients|
    GB8724763D0|1987-10-22|1987-11-25|Aps Research Ltd|Sustained-release formulations|
    GB8909793D0|1989-04-28|1989-06-14|Beecham Group Plc|Pharmaceutical formulation|
    JP2845342B2|1990-04-28|1999-01-13|住友製薬株式会社|ビタミンｄ▲下３▼誘導体含有固形製剤組成物|
    US5817294A|1990-11-02|1998-10-06|Arnold; Michael J.|Plaque adsorbent oral composition and method|
    US5556639A|1991-01-30|1996-09-17|Glaxo Wellcome Inc.|Water-dispersible tablets|
    US5698226A|1993-07-13|1997-12-16|Glaxo Wellcome Inc.|Water-dispersible tablets|
    US5629016A|1991-01-30|1997-05-13|Glaxo Wellcome Inc.|Water-dispersible tablets|
    EP0521388B1|1991-07-01|1995-05-10|Gerhard Dr. Gergely|Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit wenigstens zwei verschiedenen Wirkstoffen und Verwendung einer solchen Zubereitung|
    US5298261A|1992-04-20|1994-03-29|Oregon Freeze Dry, Inc.|Rapidly distintegrating tablet|
    GB9215908D0|1992-07-27|1992-09-09|Wellcome Found|Water dispersible tablets|
    US5382437A|1993-10-25|1995-01-17|Hunter Research Corporation|Frozen liquified gas composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs|
    US5705183A|1994-11-16|1998-01-06|Phillips Company|Cotton candy coated medication and a method for making and administering the same|
    DE19606151C2|1996-02-20|1999-05-12|Losan Pharma Gmbh|Ibuprofen-Brausezubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben|
    US6974595B1|1996-05-17|2005-12-13|Proethic Pharmaceuticals, Inc.|Pharmaceutical compositions based on Diclofenae|
    US5804165A|1996-07-24|1998-09-08|Arnold; Michael J.|Antiplaque oral composition|
    US6024981A|1997-04-16|2000-02-15|Cima Labs Inc.|Rapidly dissolving robust dosage form|
    FR2766089B1|1997-07-21|2000-06-02|Prographarm Lab|Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide|
    NZ333474A|1998-01-02|1999-06-29|Mcneil Ppc Inc|A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat|
    US6465009B1|1998-03-18|2002-10-15|Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.|Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof|
    JP2002525308A|1998-09-25|2002-08-13|デルシスファーマシューティカルコーポレイション|経口投与のための液状薬剤|
    FR2785538B1|1998-11-06|2004-04-09|Prographarm Laboratoires|Comprime a delitement rapide perfectionne|
    US6416786B1|1998-12-11|2002-07-09|Nostrum Pharmaceuticals, Inc.|Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether|
    US20030026835A1|1999-02-15|2003-02-06|Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited|Tablets disintegrating rapidly in the oral cavity|
    US6284270B1|1999-08-04|2001-09-04|Drugtech Corporation|Means for creating a mass having structural integrity|
    AU7928401A|2000-07-05|2002-01-14|Capricorn Pharma Inc|Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same|
    AU2002237548B2|2001-03-06|2007-04-05|Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.|Intraorally rapidly disintegrable tablet|
    GB0125492D0|2001-10-24|2001-12-12|Astrazeneca Ab|Formulation|
    ES2199061B1|2002-06-10|2005-02-16|Laboratorios Vita, S.A.|Comprimidos bucodispersables y procedimiento para su obtencion.|
    FR2855756B1|2003-06-06|2005-08-26|Ethypharm Sa|Comprime orodispersible multicouche|
    WO2004110411A2|2003-06-06|2004-12-23|Ethypharm|Comprime orodispersible multicouche|
    US7390503B1|2003-08-22|2008-06-24|Barr Laboratories, Inc.|Ondansetron orally disintegrating tablets|
    US20060062811A1|2004-09-21|2006-03-23|Szymczak Christopher E|Medicinal cooling emulsions|
    WO2006044595A2|2004-10-13|2006-04-27|Cadbury Adams Usa Llc|Effervescent pressed gum tablet compositions|
    US7811604B1|2005-11-14|2010-10-12|Barr Laboratories, Inc.|Non-effervescent, orally disintegrating solid pharmaceutical dosage forms comprising clozapine and methods of making and using the same|
    EP2034953A4|2006-06-26|2013-05-15|Capricorn Pharma Inc|Oral zerfallende schichtzusammensetzungen|
    US20090060983A1|2007-08-30|2009-03-05|Bunick Frank J|Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form|
    JP2011500249A|2007-10-22|2011-01-06|エンドクロスリミテッド|血管閉塞を治療するためのバルーンおよびバルーン・カテーテル・システム|
    ES2633449T3|2007-10-31|2017-09-21|Johnson & Johnson Consumer Inc.|Forma de dosis oralmente desintegrable|
    US8617588B2|2009-03-09|2013-12-31|Spi Pharma, Inc.|Highly compactable and durable direct compression excipients and excipient systems|
    US8807979B2|2009-09-24|2014-08-19|Mcneil-Ppc, Inc.|Machine for the manufacture of dosage forms utilizing radiofrequency energy|
    US8313768B2|2009-09-24|2012-11-20|Mcneil-Ppc, Inc.|Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region|
    US20110070286A1|2009-09-24|2011-03-24|Andreas Hugerth|Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process|
    US8858210B2|2009-09-24|2014-10-14|Mcneil-Ppc, Inc.|Manufacture of variable density dosage forms utilizing radiofrequency energy|
    US9675102B2|2010-09-07|2017-06-13|R. J. Reynolds Tobacco Company|Smokeless tobacco product comprising effervescent composition|
    US9233491B2|2012-05-01|2016-01-12|Johnson & Johnson Consumer Inc.|Machine for production of solid dosage forms|
    US9445971B2|2012-05-01|2016-09-20|Johnson & Johnson Consumer Inc.|Method of manufacturing solid dosage form|
    US9511028B2|2012-05-01|2016-12-06|Johnson & Johnson Consumer Inc.|Orally disintegrating tablet|
    RU2712267C2|2014-01-10|2020-01-28|Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк.|Способ изготовления таблеток с использованием радиочастотного излучения и частиц с поглощающим покрытием|
    US10493026B2|2017-03-20|2019-12-03|Johnson & Johnson Consumer Inc.|Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles|
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    优先权:
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    CH415385||1985-09-25||DE19863679406| DE3679406D1|1985-09-25|1986-09-20|Zerfallstablette und verfahren zu ihrer herstellung.|
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    AT86905790T| AT63687T|1985-09-25|1986-09-20|Zerfallstablette und verfahren zu ihrer herstellung.|
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